Biotecnologie E Farmaci Biosimilari
Lo sviluppo delle biotecnologie ha consentito di produrre farmaci utili in un’ampia varietà di malattie di grande interesse clinico ed epidemiologico, per molte delle quali non erano in passato disponibili trattamenti efficaci.
Attualmente milioni di pazienti nel mondo sono stati trattati con medicinali biologici approvati per la cura o la prevenzione di malattie gravi e talvolta rare quali tumori, malattie infiammatorie, autoimmuni, neurologiche e degenerative.
Le terapie ottenute con il contributo delle biotecnologie sono tuttavia gravate da enormi sforzi ed investimenti, che si traducono in costi elevatissimi al momento dell’immissione sul mercato di questi farmaci.
Se da un lato i farmaci biologici rappresentano una risorsa terapeutica importante per trattare malattie gravi e debilitanti, dall’altro lato sono gravati da costi che rischiano di mettere in seria crisi la sostenibilità del sistema sanitario nazionale, per il quale la corretta gestione delle risorse economiche rappresenta una sfida costante.
In uno scenario come questo i biosimilari, che sono una copia dei farmaci biologici non più soggetti a copertura brevettuale, rivestono un ruolo fondamentale, poiché offrono un adeguato accesso alle cure contribuendo contemporaneamente alla sostenibilità finanziaria del sistemi sanitari nazionali.
I Farmaci Biologici O Biofarmaci
I Farmaci Biologici (o Biofarmaci) sono farmaci che mimano l’azione di sostanze normalmente presenti nell’organismo, anche se vengono prodotti in laboratorio attraverso metodiche specifiche che prevedono l’impiego di organismi geneticamente modificati.
Le procedure di sintesi rappresentano elementi di unicità nella produzione di un farmaco biologico e nella sua caratterizzazione.
E’ quindi evidente come i farmaci biologici, per la variabilità intrinseca delle molecole e per la complessità delle tecniche di produzione, siano particolarmente difficili da caratterizzare e da riprodurre, al punto tale che alcune differenze possono sussistere anche tra i lotti di uno stesso prodotto, soprattutto se si sono verificate variazioni nelle modalità di produzione.
Per questo motivo le Agenzie Regolatorie controllano in maniera rigorosa che ogni processo di produzione e di distribuzione di questi farmaci avvenga in ottemperanza alle Good Manufacturing Practices (GMP) e alle Good Distribution Practices (GDP).
Un problema a parte è rappresentato dai costi elevati di queste terapie che, al momento del loro ingresso nel prontuario terapeutico nazionale, ha comportato la necessità di creare appositi Registri per il monitoraggio delle prescrizioni.
Cosa Sono I Biosimilari (Similar Biological Medicinal Product)
Poiché i primi prodotti biotecnologici sono stati immessi sul mercato negli anni ottanta, la copertura brevettuale di alcuni di essi è attualmente già scaduta o è in fase di scadenza.
Ciò, insieme agli enormi progressi compiuti in ambito biotecnologico, ha dato la possibilità alle aziende farmaceutiche di produrre e commercializzare prodotti con caratteristiche molto simili a quelle dei prodotti originali.
Questi prodotti biologici, il cui principio attivo è analogo, ma non identico per caratterizzazione e produzione, a quello del medicinale di riferimento, sono denominati biosimilari e più raramente biosimili o biogenerici.
Con il termine biosimilare – che deriva dall’inglese Similar Biological Medicinal Product – viene, quindi, indicato un medicinale simile a un prodotto biologico di riferimento già autorizzato nell’Unione Europea e per il quale sia scaduta la copertura brevettuale.
I biosimilari vengono prodotti utilizzando lo stesso materiale genetico di base e autorizzati sulla base della loro comparabilità in termini di qualità, sicurezza ed efficacia rispetto al prodotto di riferimento.
Trattandosi di molecole complesse e di grandi dimensioni prodotte da organismi viventi, la loro produzione risulta estremamente sensibile alle variazioni apportate al processo di produzione, a differenza di quanto accade con i Farmaci Equivalenti che sono molecole di piccole dimensioni e prodotti mediante sintesi chimica, che è un processo in genere molto stabile.
Per questa ragione lo sviluppo dei biosimilari rappresenta una grande sfida in termini di produzione, purezza, formulazione e conservazione.
È infatti necessario dimostrare che l’interazione con il recettore bersaglio è comparabile a quella del prodotto di riferimento. La somiglianza biologica, quindi, non viene stabilita soltanto in laboratorio, ma anche nell’ambito di studi clinici, fase non necessaria per i più noti farmaci equivalenti, per i quali è invece necessario presentare i risultati degli studi di bioequivalenza.
In particolare, il concetto di “medicinale biologico simile” è stato introdotto nella legislazione dell’Unione Europea tramite la direttiva 2001/83/CE, di seguito riportato: “Quando un medicinale biologico simile a un medicinale biologico di riferimento non soddisfa le condizioni della definizione di medicinale generico a causa, in particolare, di differenze attinenti alle materie prime o di differenze nei processi di produzione del medicinale biologico e del medicinale biologico di riferimento, il richiedente è tenuto a fornire i risultati delle appropriate prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche relative a dette condizioni.I dati supplementari da fornire soddisfano i criteri pertinenti di cui all’allegato tecnico sulla domanda di AIC e le relative linee guida. Non è necessario fornire i risultati delle altre prove e sperimentazioni contenuti nel dossier del medicinale di riferimento. Se i risultati presentati non sono ritenuti sufficienti a garantire l’equivalenza del biogenerico o biosimilare con il medicinale biologico di riferimento è presentata una domanda nel rispetto di tutti i requisiti previsti.”
I biosimilari, in definitiva, sono farmaci che differiscono dal prodotto di riferimento, poichè non sono chimicamente identici essendo ottenuti mediante processi produttivi che prevedono l’impiego di differenti organismi viventi e non mediante sintesi chimica; sono tuttavia assolutamente simili in termini di qualità, sicurezza ed efficacia, poiché queste caratteristiche sono dimostrate in adeguati studi clinici di confronto con i prodotti di riferimento, secondo i criteri previsti delle autorità regolatorie.
Da quanto detto si comprende facilmente che i farmaci biosimilari non possono essere considerati gli “equivalenti” dei farmaci biologici, poiché l’impiego di sistemi cellulari per la loro produzione non consente di ottenere la “copia” identica di una molecola.
La sintesi chimica dei farmaci tradizionali è un processo altamente riproducibile, mentre la sintesi dei biosimilari dipende dal vettore di espressione e dalla linea cellulare usata.
Si tratta di strumenti ed operazioni non commercialmente disponibili, che generano ceppi diversi nei diversi laboratori. Pertanto, due prodotti biologici non potranno mai essere identici. È possibile mimarne la sequenza primaria, ma è difficile riprodurne la conformazione spaziale. I tempi di sviluppo sono per queste ragioni estremamente più lunghi rispetto a quelli richiesti per i Farmaci Equivalenti.
Va, infine, considerata la possibilità che in taluni casi il farmaco biosimilare possa essere derivato da processi produttivi più innovativi rispetto a quelli del farmaco di riferimento, tali da far sì che il prodotto biosimilare presenti un profilo di efficacia e di sicurezza persino superiori rispetto all’originatore. Ci si riferisce a tali prodotti come prodotti bio‐better.
Sostituibilità dei biosimilari
L’argomento della sostituibilità, che caratterizza il mondo dei farmaci equivalenti, rappresenta un aspetto importante anche per i biosimilari.
In merito alla sostituibilità automatica dei biosimilari, L’EMA non ha espresso una posizione ufficiale, lasciando alle Autorità nazionali competenti dei differenti stati membri autonomia decisionale e legislativa in materia.
Il punto cruciale nella gestione dei farmaci biosimilari e dei farmaci biologici e biotecnologici in generale riguarda l’intercambiabilità di un biosimilare con il suo originatore, ovvero la possibilità di utilizzare indifferentemente uno o l’altro farmaco in quanto ritenuti equivalenti.
Attualmente vige un atteggiamento di cautela poiché si rammenta che, essendo i biosimilari prodotti simili ma non identici a quelli di riferimento, la decisione circa la scelta prescrittiva del medicinale specifico da impiegare, di riferimento piuttosto che biosimilare, debba essere affidata a personale sanitario qualificato.
In Italia la posizione dell’AIFA, in sintonia con quella di altre Agenzie regolatorie, chiarisce che i medicinali biologici e biosimilari non possono essere considerati alla stregua dei prodotti equivalenti, escludendone quindi la vicendevole sostituibilità terapeutica.
Proprio perché i medicinali biologici di riferimento e i biosimilari sono medicinali simili, ma non identici, l’AIFA ha deciso di non includere i medicinali biosimilari nelle liste di trasparenza che consentono la sostituibilità automatica tra prodotti equivalenti. Di conseguenza, la scelta di trattamento con un farmaco biologico o con un biosimilare rimane una decisione affidata al medico specialista.
Se vige un atteggiamento di cautela nell’effettuare lo switching dall’originatore al biosimilare o tra due biosimilari e venga sottolineato come la decisione debba essere presa solo dal medico specialista valutando la singola situazione clinica e le informazioni disponibili sul farmaco, viceversa i biosimilari costituiscono sempre un’opzione terapeutica aggiuntiva per il trattamento dei soggetti naive, ovvero nei pazienti di nuova diagnosi che richiedono un trattamentio con farmaci biologici.
In questi soggetti non vi sono motivi per consigliare cautela nell’adottare i farmaci biosimilari, al contrario sarebbero i farmaci da preferire.
Inoltre, in considerazione del fatto che il processo di valutazione per la designazione di biosimilarità è condotta dall’EMA al massimo livello di conoscenze scientifiche e sulla base di tutte le evidenze disponibili, l’AIFA ritiene che non siano necessari ulteriori valutazioni comparative effettuate a livello regionale o locale ai fini della valutazione della possibilità di sostituibilità del farmaco biologico originatore con il suo biosimilare nei nuovi trattamenti.
Consumo dei Biosimilari in Italia
La competizione con (e tra) i biosimilari è ancora molto limitata, come pure le informazioni disponibili circa il loro impatto sul mercato farmaceutico.
In particolare, ci sono ancora molte incertezze su quanto e come si svilupperà la concorrenza. Come nel caso dei Farmaci Equivalenti, il comportamento e le aspettative di tutte le parti interessate al momento si basa più su congetture e presupposti teorici che sulla realtà.
In Italia sono disponibili i farmaci biosimilari di epoetina alfa, somatropina e filgrastim. Sebbene risultino essere una buona opportunità di risparmio per il Sistema Sanitario Nazionale, i loro consumi risultano ancora irrisori.
Un’analisi dei dati della banca dati SFERA (che fornisce i dati di prescrizione farmaceutica territoriale convenzionata) condotta sul consumo territoriale in Italia nel 2010 ha evidenziato che ad eccezione della somatropina, per la quale il consumo di biosimilari rappresenta il 23% del totale delle confezioni dispensate, per epoetina alfa e filgrastim il consumo era molto basso aggirandosi intorno al 5-7%.
Conclusioni
Lo sviluppo e l’utilizzo dei farmaci biosimilari rappresentano uno scenario essenziale di ottimizzazione dell’efficienza dei sistemi sanitari e assistenziali, avendo la potenzialità di soddisfare una crescente domanda di salute, in termini sia di efficacia delle terapie, sia di sicurezza d’impiego.
I medicinali biosimilari rappresentano un’opportunità irrinunciabile per la sostenibilità del sistema sanitario nazionale e per lo sviluppo di un mercato competitivo e concorrenziale, necessario alla sostenibilità delle terapie innovative.
I biosimilari, beneficiando di standard di sicurezza e qualità estremamente elevati, garantiscono ai pazienti un accesso omogeneo e tempestivo ai farmaci innovativi, pur in un contesto di razionalizzazione della spesa pubblica.
I costi in ricerca e sviluppo dei farmaci biosimilari sono molto più alti rispetto a quelli dei farmaci equivalenti classici, così come i tempi richiesti per lo sviluppo, e ciò può limitare il calo del prezzo di lancio di questi farmaci rispetto ai biotecnologici di riferimento.
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Articolo tratto dalla lezione del Percorso Formativo ECM FAD, Professione Farmacia, “I Biosimilari” del Dott. Luca Pasina.
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